邓高丕教授中西医结合药物治疗输卵管妊娠
2019-5-18 来源：不详 浏览次数：次作者：郜洁，胡昀昀，黄艳茜，邓高丕
作者单位：广州中医院
内容来源：《中医杂志》
［摘要］目的探讨中西医结合药物治疗输卵管妊娠疗效的影响因素。方法回顾分析广州中医院自年1月至年6月因输卵管妊娠住院行中西医结合药物治疗的输卵管妊娠患者例，根据药物治疗是否成功分为成功组例(占64.4%)和失败组72例(占35.6%)。记录两组患者阴道流血天数、妊娠频次、人工流产史、分娩频次、剖腹产史、有无盆腔积液、异位妊娠频次、其他腹部手术史、β人绒毛促性腺激素(β-hCG)值、孕酮(P)值、治疗前休克指数(SI)、K值、停经天数、腹痛天数、自然流产频次、B超下包块最大径，采用单因素分析及非条件Logistic回归分析，探讨影响治疗输卵管妊娠疗效的可能相关因素。结果两组自然流产频次、SI、log2β-hCG、log2P、K值比较差异有统计学意义(P＜0.05)。人工流产史(OＲ=3.，95%CI=1.～10.)、log2β-hCG水平(OＲ=2.，95%CI=1.～2.)是影响药物治疗输卵管妊娠的独立因素。当β-hCG＞.5IU/L时中西医结合药物治疗疗效不佳。结论影响中西医结合药物治疗输卵管妊娠的主要影响因素是人工流产史、log2β-hCG水平。
［关键词］输卵管妊娠;药物治疗;影响因素
输卵管妊娠是妇科常见的急腹症，被视为高度危险的早期妊娠并发症［1］。近年来随着高敏β-人绒毛促性腺激素(β-hCG)检测技术和彩色超声检查的普及，使输卵管妊娠的早期诊断率明显提高，推动了本病的治疗目标由抢救生命向早诊断、早治疗、尽可能保留生育功能转变。药物治疗输卵管妊娠具有创伤小、患者易于接受的特点，虽已在临床广泛使用，但仍存在一定的失败率和治疗时间相对较长等问题。经全国中医重点专科输卵管妊娠协作组临床验证和优化，总结并形成了“输卵管妊娠的中西医结合诊疗方案”，并应用于全国20医院。本研究对年1月至年6月于广州中医院住院的例输卵管妊娠的患者进行回顾性分析，探讨可能影响中西医结合药物治疗(简称药物治疗)疗效的因素。
1临床资料
1.1诊断标准
西医诊断标准参照《妇产科学》［2］和《实用妇产科学》［3］拟定:1)有停经史(个别无明显停经史)，或有下腹疼痛，或有不规则阴道出血，或有肛门坠胀感，或有腰酸腰痛;2)妊娠试验阳性;3)妇科检查:子宫正常或略大，一侧附件或可触及包块，有压痛;4)盆腔B超:子宫内未见孕囊，子宫旁出现轮廓不清的液性或实性低回声区，或该区查有胚芽或原始心管搏动，或宫旁回声区无输卵管妊娠声像特征，腹腔内存在无回声暗区或直肠子宫窝处有积液;5)或可伴有腹腔移动性池音或休克;6)或诊断性刮宫及病理检查未见妊娠组织;7)或手术探查发现输卵管妊娠病灶。其中符合诊断标准1)～4)，参考诊断标准5)～6)即可诊断，7)为金标准。
中医辨证标准参照《中医妇科学》［4］中未破损期胎元阻络证(输卵管妊娠影响因子评分为9～10分)，或已破损期正虚血瘀证(输卵管妊娠影响因子评分为≤9分)
1.2纳入标准
1)符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;2)一般情况良好，生命体征正常，无或仅有少量腹腔内出血;3)B超未见胚胎原始脉管搏动;4)签署药物治疗知情同意书、超药物说明书使用知情同意书、化疗药物使用知情同意书。
1.3排除标准
合并严重心功能、肝功能、肾功能不全者;合并血液系统疾病者。
1.4一般资料
选择于年1月1日至年6月30日在广州中医院住院的采用药物治疗的输卵管妊娠患者例。根据药物治疗是否成功分为成功组例(占64.4%)和失败组72例(占35.6%)。成功组例(64.4%)，平均年龄(29.42±5.39)岁;失败组72例(35.6%)，平均年龄(29.44±5.66)岁，两组年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)。药物治疗成功的标准［4］:1)β-hCG呈下降趋势，且连续两次监测均为阴性;2)腹痛、阴道流血等症状消失;3)输卵管妊娠包块缩小1/2以上。
2方法
2.1治疗方法
根据输卵管妊娠影响因子评分［4］，当未破损期胎元阻络证(输卵管妊娠影响因子评分为9～10分)，或已破损期正虚血瘀证(输卵管妊娠影响因子评分为≤9分)选择中西医结合治疗方案。中医治疗:宫外孕Ⅰ号方加味:丹参15g，赤芍15g，桃仁15g，紫草15g，天花粉20g，水煎，每日1剂。丹参注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，批号:)，每次20ml，静脉滴注，每日1次。散结镇痛胶囊(江苏康缘药业股份有限公司，批号:406)，口服每次4粒，每日3次。双柏散(医院制剂:侧柏叶20g、大黄10g、泽兰10g等)，每次g，水蜜调制后，外敷下腹患侧，每日1次。西医治疗:甲氨蝶呤(MTX)，50mg/m2，单次肌注。若用药后第7日β-hCG下降＜30%者，应用MTX50mg再次肌注1次。
2.2调查方法
根据既往文献研究［5－6］和前期临床研究［7］，本研究筛选出可能影响输卵管妊娠的中西医结合药物治疗效果的16个因素如下:阴道流血天数、妊娠频次、人工流产史、分娩频次、剖腹产史、有无盆腔积液、异位妊娠频次、其他腹部手术史、β-hCG值、孕酮(P)值、治疗前休克指数(SI=心率/收缩压)、K值(K=log2β-hCG/停经时间，其主要体现滋养细胞倍增速率)、停经天数、腹痛天数、自然流产频次、B超下包块最大径。本研究基于以上16个危险因素在药物治疗成功组和失败组进行组间对比分析，探讨药物治疗早期输卵管妊娠的危险因素。
2.3统计学方法
所有资料均采用SPSS17.0处理。符合正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布者行秩和检验。计数资料采用χ2检验，针对不符合χ2检验的数据采用Fisher精确检验。单因素分析后，先筛选出药物治疗输卵管妊娠的危险因素，再将危险因素纳入非条件Logistic回归分析逐步删除法进行分析，选入变量的标准为P＜0.1。P＜0.05为差异有统计学意义。最后行ＲOC曲线，用软件确定曲线最左上角处为正确诊断指数最大点，来寻找界定值。
3结果
失败组72例平均于药物治疗后的第8.25天转手术治疗，其中20人在治疗过程中因突发腹痛或腹痛明显加重而转为手术治疗，46人在治疗过程中因β-hCG继续上升而转为手术治疗，6人因治疗时间过长要求转为手术治疗。
3.1两组患者影响药物治疗输卵管妊娠疗效因素比较
根据是否具有剖腹产史赋值(0=否，1=是)，妊娠频次赋值(0=≤3次，1=≥4次)，分娩频次赋值(0=≤3次，1=≥4次)，自然流产史赋值(0=否，1=是)，人工流产史赋值(0=否，1=是)，异位妊娠史赋值(0=否，1=是)，B超盆腔积液赋值(0=否，1=是)，其他腹部手术史赋值(0=否，1=是)，阴道流血天数赋值(0=≤20天，1=≥21天)，腹痛天数赋值(1=≤3天，2=4～6天，3=≥7天)，B超下包块最大径(1=≤2cm，2=2.1cm～6cm，3=≥6.1cm)，停经天数进行赋值(1=≤40天，2=41～50天，3=51～60天，4=≥60天)。
表1、表2、表3示，两组自然流产频次、SI、log2β-hCG、log2P、K值比较差异有统计学意义(P＜0.05)。
3.2影响药物治疗输卵管妊娠疗效的多因素分析
以单因素分析后P＜0.1的影响因素为自变量，以药物治疗是否成功为因变量将自然流产史、人工流产史、log2β-hCG、log2P、休克指数、K值6个因素进行多因素分析，表4示，人工流产史(OＲ=3.，95%CI=1.～10.)、log2β-hCG水平(OＲ=2.，95%CI=1.～2.)是影响药物治疗输卵管妊娠的危险因素。
3.3ＲOC曲线及最佳判断点的选择
将多因素回归后筛选的危险因素β-hCG值、是否具有人工流产史进行ＲOC曲线的描绘(见图1)，结果显示，β-hCG值、人工流产史的ＲOC曲线下面积分别为0.、0.，β-hCG具有中等判别能力，是否具有人流史对异位妊娠药物治疗结局预测作用局限，故不单独讨论人工流产史对输卵管妊娠药物治疗结局的影响;根据曲线最左上角处为正确诊断指数最大点，表5示，当β-hCG＞.5IU/L时采用中西医结合药物治疗输卵管妊娠时疗效不理想。
4讨论
中医学中无“输卵管妊娠”病名［4］，但在“妊娠腹痛”“经漏”等病证中又有类似症状的描述，其病机本质是少腹血瘀实证。“输卵管妊娠的中西医结合诊疗方案”中所采用复方为邓髙丕教授经验方，方中丹参活血化瘀，赤芍散瘀止痛共为君药，桃仁活血祛瘀为臣药，天花粉清热泻火、消癥杀胚为佐药，紫草活血凉血为使药，共奏活血化瘀，消癥杀胚的功效。课题组对该复方进行了药物配伍-质量控制系统的研究［8－9］，从裸鼠移植模型-原代滋养细胞证明其活血化瘀、消癥杀胚的药效作用。中医治疗方案中丹参注射液(静脉滴注)、中成药、双柏散联合应用增强活血化瘀散结之功，具有辅助治疗的作用。在输卵管妊娠的治疗过程中监测β-hCG值的波动是监测病情变化的有效手段。本研究结果显示，β-hCG＞.5IU/L是影响输卵管妊娠药物治疗效果的因素。根据本研究ＲOC曲线结果，β-hCG大于.5IU/L时，药物治疗效果不理想，与NOWAK-MaAＲKWITZ等［10］研究的β-hCG临界值IU/L，及黄丽等［11］的.5IU/L相近。其可能的机理在于，β-hCG值的高低与滋养细胞侵入输卵管管壁的深度密切相关，Klein等［12］、李雪英等［13］的研究均提示，当β-hCG＜IU/L时，滋养细胞主要侵犯粘膜层;当β-hCG＞IU/L时，滋养细胞主要侵犯肌层，并且随着β-hCG值的升高其侵犯输卵管深度的风险也随之升高;当β-hCG＞IU/L时，滋养细胞基本已侵犯输卵管肌层［10］;当β-hCG＞IU/L时，滋养细胞均已侵犯输卵管浆膜层，存在随时破裂的危险。因此，当β-hCG＜IU/L时，行药物治疗相对安全;当β-hCG＞IU/L时，滋养细胞侵袭力增强，更易侵袭输卵管肌层，同时肌层血供丰富，增加了药物治疗的难度，是输卵管破裂的高危因素。对于输卵管妊娠细胞，由于输卵管肌层菲薄，着床后无法形成满意蜕膜反应，滋养细胞生长缓慢，倍增周期延长，约3～8天［14］，因此，停经天数可在一定程度上提示胚胎着床的时间及滋养细胞的活性。在临床观察上，停经天数与药物治疗输卵管妊娠效果的关系之间存在争议，陈仁武、李婵娟等［15－16］认为，停经天数短则药物治疗效果明显优于停经天数长的患者，但大部分报道认为两者之间并无统计学意义。
本研究结果显示，既往有人工流产史的患者药物治疗效果差于无人工流产史的患者，但目前在其他文献报道上尚未有类似发现，因此，尚需大样本的前瞻性研究证实。本研究表明，自然流产史、孕酮值以及休克指数与药物治疗输卵管妊娠的疗效相关，但经过多因素分析后，上述因素并非药物治疗的独立因素，发现中西医结合药物治疗成功组的血清孕酮水平明显低于失败组的孕酮水平，其结果与张丙忠等［17］的研究结果相符，其可能原因为孕酮较低的患者胚胎活性较低，本身即有流产倾向，而孕酮较高的患者胚胎活性较强，用药物治疗的难度较高。
综上所述，血β-hCG、人工流产史是影响输卵管妊娠药物治疗的危险因素，可多指标结合，提高中西医结合药物治疗的成功率。
参考文献略
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